Disulfiram poza leczeniem alkoholizmu: co badają naukowcy

W 1945 roku duński lekarz Erik Jacobsen sprawdzał na sobie, czy nowy środek na robaki jelitowe nie ma skutków ubocznych. Wieczorem, na przyjęciu, wystarczył mały łyk piwa: twarz mu poczerwieniała, serce zaczęło walić, zabrakło tchu. Tak, przez przypadek, odkryto działanie disulfiramu na alkohol. Lek przeciwalkoholowy, który z tej obserwacji powstał, lekarze wszczepiają w Polsce do dziś. W ostatnich latach naukowcy znów biorą go pod lupę, tym razem w badaniach nad nowotworami, boreliozą i HIV. Co z tych prób wynikło, a co pozostaje hipotezą?

W skrócie

• Działanie disulfiramu na alkohol zauważyli w 1945 roku badacze z Kopenhagi, którzy testowali go jako lek na pasożyty. Pierwsze prace o nowym zastosowaniu ukazały się w grudniu 1948 roku w czasopiśmie The Lancet.
• Lek blokuje enzym rozkładający aldehyd octowy. Po alkoholu ten związek gromadzi się w organizmie i wywołuje silną, czasem groźną dla życia reakcję.
• W Polsce disulfiram, zarówno w tabletkach, jak i w implancie, ma jedno wskazanie: pomocnicze leczenie uzależnienia od alkoholu, razem z leczeniem wspomagającym.
• Badania na komórkach i zwierzętach sugerują działanie przeciwnowotworowe i przeciwbakteryjne. Z udziałem ludzi wypadają znacznie skromniej, a część zakończyła się wynikiem negatywnym.
• U chorych z nawrotem glejaka dodanie disulfiramu z miedzią do chemioterapii nie wydłużyło życia, za to poważne powikłania zdarzały się częściej.
• Implant nie chroni przed rakiem, boreliozą ani innymi chorobami. Przyjmowanie disulfiramu na własną rękę z takich powodów jest niebezpieczne.

Jak lek na pasożyty stał się lekiem przeciwalkoholowym?

Przez przypadek. Disulfiram znano wcześniej jako związek chemiczny używany w przemyśle gumowym i jako środek na świerzb. Jego wpływ na reakcję organizmu po alkoholu opisali dopiero duńscy badacze, którzy sprawdzali go jako lek na robaki jelitowe.

Guma, świerzb i robaki

Pierwszy raz disulfiram otrzymał berliński chemik w 1881 roku. Długo nikt się nim nie interesował. Potem trafił do fabryk gumy, gdzie przyspieszał wulkanizację. Tam pojawił się pierwszy trop. W 1937 roku amerykański lekarz zakładowy opisał robotników, którzy pracowali z pokrewnymi związkami i źle znosili alkohol. Zasugerował nawet, że to może być droga do leczenia alkoholizmu, ale nikt tego pomysłu nie podjął.

Na początku lat 40. disulfiram zaczęto stosować przeciw świerzbowi, także u zwierząt hodowlanych. Kopenhaska firma farmaceutyczna Medicinalco chciała produkować z niego maść, a przy okazji sprawdzić, czy zadziała na robaki jelitowe, wtedy częsty kłopot także u dzieci.

Kopenhaga, 1945: badacze testują lek na sobie

Lekarz i biochemik Erik Jacobsen kierował laboratorium firmy. Razem z farmakologiem Jensem Haldem uznali, że skoro środek działa na pasożyty, trzeba go wypróbować u ludzi. Jacobsen zaczął od siebie. Po alkoholu zareagował gwałtownie. Hald miał podobne, choć słabsze objawy. Obaj podejrzewali, że winne jest połączenie leku z alkoholem, i szybko to potwierdzili.

Wiosną 1945 roku zespół domyślał się już, że może mieć w rękach lek dla osób uzależnionych. Pomysł odłożono jednak na dwa lata. Według historyka nauki Helgego Kragha badacze uważali, że w Danii alkoholizm nie jest dużym problemem, więc taki lek nie ma szans na rynku. Sytuacja zmieniła się jesienią 1947 roku, gdy Jacobsen poznał Olufa Martensena-Larsena, lekarza, który leczył osoby uzależnione od alkoholu.

Zapach, który wyjaśnił mechanizm

Mechanizm podsunął nos. Do laboratorium wszedł akurat chemik współpracujący z zespołem i od progu wyczuł silny zapach aldehydu octowego. Badacze siedzieli w tym zapachu od dawna, przywykli do niego i nic już nie czuli. Badacze podali potem aldehyd octowy dożylnie i wywołali dokładnie te same objawy. Wiedzieli już, że disulfiram zatrzymuje rozkład alkoholu na etapie tego związku.

W grudniu 1948 roku The Lancet opublikował dwie prace: Halda i Jacobsena o mechanizmie oraz Martensena-Larsena o pierwszych leczonych pacjentach. Martensen-Larsen od początku pisał, że lek musi być zwykle tylko częścią szerszego leczenia. Prawie osiemdziesiąt lat później charakterystyka produktu mówi w gruncie rzeczy to samo.

Do czego disulfiram służy dziś?

Do jednego celu: pomocniczego leczenia uzależnienia od alkoholu. Takie wskazanie podają charakterystyki produktu leczniczego obu postaci dostępnych w Polsce, czyli tabletek doustnych i tabletek do wszczepienia.

Co dokładnie blokuje disulfiram?

Wątroba rozkłada alkohol w dwóch krokach. Najpierw powstaje aldehyd octowy, związek toksyczny, a potem enzym zwany dehydrogenazą aldehydową przerabia go na nieszkodliwy kwas octowy. Disulfiram trwale wyłącza ten drugi enzym. Po alkoholu aldehyd octowy krąży więc we krwi dłużej i w dużo wyższym stężeniu.

Reakcja zaczyna się często w ciągu kwadransa. Twarz i szyja czerwienieją, serce przyspiesza, pojawiają się nudności, wymioty, zawroty głowy i spadek ciśnienia. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić zaburzenia rytmu serca, drgawki i utrata przytomności. Charakterystyka leku ostrzega, że objawy mogą zagrażać życiu.

Enzym od aldehydu to nie jedyny cel leku. Disulfiram hamuje też enzym, który zamienia dopaminę w noradrenalinę, oraz enzymy wątroby rozkładające wiele innych leków. W organizmie szybko rozpada się na kilka związków, między innymi kwas dietyloditiokarbaminowy, w literaturze nazywany ditiokarbem. Właśnie dlatego, że lek wpływa na kilka procesów naraz, badacze sprawdzają go w chorobach, które z alkoholem nie mają nic wspólnego.

Implant: wskazanie, warunki i kwalifikacja

Tabletki do wszczepienia mają w charakterystyce produktu jasno opisane przeznaczenie: pomocniczo w leczeniu uzależnienia od alkoholu, u wybranych i współpracujących pacjentów, razem z odpowiednim leczeniem wspomagającym. Lekarz umieszcza od 8 do 10 tabletek pod powięzią, czyli błoną okrywającą mięsień. Zabieg można powtórzyć po 8 miesiącach.

Przez 12 godzin przed wszczepieniem nie wolno pić alkoholu ani używać preparatów, które go zawierają. Leku nie stosuje się między innymi przy niewydolności serca, chorobie niedokrwiennej serca, nadciśnieniu, psychozach i po próbach samobójczych. Ostrożności wymagają choroby nerek, wątroby, płuc, cukrzyca i padaczka. Dokumentacja zastrzega też, że disulfiramu nie wolno podać bez świadomej zgody pacjenta.

Osoba, która rozważa zabieg wszywki alkoholowej we Wrocławiu, powinna wiedzieć, że decyzję poprzedza dokładny wywiad lekarski. Lekarz pyta o choroby, przyjmowane leki i dotychczasowe leczenie, bo od tego zależy, czy implant w ogóle wchodzi w grę. Charakterystyka produktu zaznacza też, że wyniki są lepsze, gdy lek łączy się z innymi formami terapii, na przykład technikami behawioralnymi, niż gdy pacjent dostaje wyłącznie farmakoterapię.

Dlaczego naukowcy wracają do starego leku?

Bo o starym leku wiadomo już bardzo dużo, choćby to, jakie ma działania niepożądane i z czym wchodzi w interakcje. Szukanie dla niego nowej choroby nazywa się repozycjonowaniem leków. Badacze liczą, że taka droga okaże się krótsza niż projektowanie cząsteczki od zera.

Pierwsze próby jeszcze w latach 50.

Już w 1951 roku zespół Henrika Dama, duńskiego noblisty nagrodzonego za odkrycie witaminy K, badał wpływ disulfiramu na objawy niedoboru witaminy E. Od tamtej pory lista kierunków się wydłużała. Przegląd z Uniwersytetu Columbia z 2023 roku wymienia inne uzależnienia, zakażenia bakteryjne, wirusowe i pasożytnicze, choroby zapalne, neurologiczne i nowotwory. Przegląd systematyczny opublikowany w 2026 roku, obejmujący prace z lat 2015-2025, pokazuje, że najwięcej badań dotyczy nowotworów, a na drugim miejscu są choroby zakaźne.

Jak czytać doniesienia o nowym zastosowaniu leku?

Nagłówek typu "stary lek zabija komórki raka" może opisywać bardzo różne badania. Warto sprawdzić, na którym szczeblu stoi dane odkrycie:

• badania na komórkach w laboratorium pokazują, czy mechanizm w ogóle istnieje, ale w warunkach, których często nie da się odtworzyć w ludzkim organizmie,
• badania na zwierzętach mówią, czy substancja działa w żywym ciele i przy jakich dawkach zaczyna szkodzić,
• badania obserwacyjne porównują osoby, które przyjmowały lek, z tymi, które go nie brały; wskazują trop, ale nie dowodzą, że to lek był przyczyną różnicy,
• badania pilotażowe obejmują kilka lub kilkanaście osób i sprawdzają głównie bezpieczeństwo,
• badania z losowym przydziałem do grup (randomizowane) jako pierwsze pozwalają uczciwie ocenić, czy lek pomaga,
• przeglądy systematyczne zbierają wyniki wielu takich badań.

W przypadku disulfiramu poza leczeniem uzależnienia od alkoholu większość dowodów zatrzymała się na pierwszych trzech szczeblach. Tam, gdzie doszło do badań z udziałem chorych, wyniki bywały rozczarowujące.

Disulfiram a nowotwory: co pokazały badania?

Na razie głównie obiecujące wyniki laboratoryjne i jedno wyraźne rozczarowanie w badaniu z udziałem chorych. Disulfiram nie jest lekiem przeciwnowotworowym i nie ma takiego wskazania.

Ołomuniec i Kopenhaga: miedź i białko NPL4

Najgłośniejsza praca ukazała się w 2017 roku w czasopiśmie Nature. Międzynarodowy zespół z udziałem badaczy z Ołomuńca i Kopenhagi połączył dwa źródła danych. Pierwsze to ogólnokrajowe duńskie rejestry. Wynikało z nich, że osoby, które nadal przyjmowały disulfiram po rozpoznaniu nowotworu, rzadziej umierały z jego powodu niż te, które odstawiły lek w chwili diagnozy. To obserwacja, a nie dowód: grupy mogły różnić się też pod innymi względami.

Drugie źródło to eksperymenty w laboratorium i na myszach. Badacze ustalili, że za działanie przeciwnowotworowe odpowiada nie sam disulfiram, ale wspomniany ditiokarb połączony z miedzią. Taki kompleks gromadził się w guzach i blokował białko NPL4. To element systemu, który usuwa z komórki uszkodzone i zbędne białka. Gdy ten system się zacina, w komórce nowotworowej zalegają białka, z którymi nie może sobie poradzić.

Odkrycie wyjaśniło mechanizm, ale nie odpowiedziało na pytanie, czy lek pomaga chorym. Przegląd systematyczny z 2022 roku zebrał 35 prac o przeciwnowotworowym działaniu disulfiramu. Tylko trzy z nich były badaniami klinicznymi z udziałem ludzi.

Szwecja i Norwegia: glejak bez korzyści

Najmocniejszy test przeprowadzono w Skandynawii. W badaniu z losowym przydziałem do grup wzięło udział 88 chorych z nawrotem glejaka wielopostaciowego, jednego z najgroźniejszych nowotworów mózgu. Leczono ich w 9 ośrodkach w Szwecji i Norwegii w latach 2017-2020. Jedna grupa dostawała standardową chemioterapię, druga chemioterapię z dodatkiem disulfiramu i miedzi.

Dodatek nie pomógł. Odsetek osób, które przeżyły 6 miesięcy, nie różnił się istotnie między grupami. Różnica pojawiła się gdzie indziej: poważne zdarzenia niepożądane dotknęły 41 procent chorych w grupie z disulfiramem i 16 procent w grupie porównawczej. Co czwarty pacjent przerwał przyjmowanie disulfiramu z powodu działań niepożądanych. Autorzy napisali wprost, że u chorych z nawrotem glejaka takie leczenie nie przynosi korzyści.

Dlaczego wyniki z laboratorium nie przenoszą się na chorych?

Czeski badacz Boris Cvek, współautor pracy z Nature, zwrócił w 2023 roku uwagę na podstawowy kłopot. Disulfiram jest prolekiem, czyli substancją, która działa dopiero po przemianie w organizmie. Po połknięciu niemal od razu się rozpada. Tymczasem w wielu doświadczeniach na komórkach podaje się go w niezmienionej postaci i w stężeniach, których człowiek nie osiąga.

Przegląd z 2026 roku dokłada kolejne przeszkody: lek słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, wątroba szybko go rozkłada, a wyższe dawki są toksyczne. Badania kliniczne często przerywano z powodu kłopotów z rekrutacją, słabej odpowiedzi na leczenie, działań niepożądanych albo braku pieniędzy. Zespoły farmaceutów pracują nad nowymi postaciami leku, na przykład zamkniętymi w nanocząstkach, ale to wciąż etap prac laboratoryjnych.

Borelioza, HIV, kokaina: co jeszcze sprawdzano?

Najdalej zaszły próby w boreliozie i w uzależnieniu od kokainy. Żadna nie dała podstaw do nowego wskazania, a w boreliozie wyraźnie widać koszt w postaci działań niepożądanych.

Borelioza: od myszy do przerwanego pilotażu

Badacze ze Stanfordu opisali w 2020 roku, że disulfiram zabija bakterie wywołujące boreliozę w hodowli i u zakażonych myszy. W tym samym roku zespół z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa sprawdził jednak tak zwane komórki przetrwałe tych bakterii, których nie zabijają zwykłe antybiotyki. Na nie disulfiram działał słabo.

U ludzi lek próbowano u osób, którym po leczeniu boreliozy zostały przewlekłe dolegliwości, przede wszystkim zmęczenie. Pierwsze opisy pochodziły z jednej praktyki lekarskiej w USA. To przegląd dokumentacji bez grupy porównawczej, więc o skuteczności niewiele z niego wynika. Opisano w nim za to częste działania niepożądane: zmęczenie, objawy psychiczne, uszkodzenie nerwów obwodowych i wzrost enzymów wątrobowych.

Rzetelniejszą próbę podjął Uniwersytet Columbia. W pilotażowym badaniu z podwójnie ślepą próbą spośród 940 sprawdzonych kandydatów zakwalifikowano 11 osób, a leczenie zaczęło dziewięć. Pełny cykl ukończyły trzy. Dwie przerwały z powodu pogorszenia stanu zdrowia, jedna trafiła na krótko do szpitala, a trzy wycofano z powodu nieprawidłowych wyników badań. U części uczestników zmęczenie się zmniejszyło. Badanie zakończono jednak przed czasem, bo skończyło się finansowanie, a działań niepożądanych było więcej, niż zakładano. Autorzy podkreślają, że przy tak małej grupie i bez grupy placebo nie da się ocenić skuteczności.

HIV: próba obudzenia uśpionego wirusa

Leki przeciwwirusowe skutecznie hamują namnażanie HIV, ale wirus przetrwa w części komórek w uśpionej postaci. Jedna z koncepcji zakłada, że najpierw trzeba go obudzić, żeby stał się widoczny dla leczenia. W badaniu z 2015 roku 30 osób z Australii i USA, leczonych przeciwwirusowo, przyjmowało disulfiram przez trzy dni. W ich komórkach wzrosła ilość materiału genetycznego wirusa, co wskazuje, że uśpiony wirus zaczął się uaktywniać. Lek był dobrze tolerowany. Celem było sprawdzenie samego efektu obudzenia, nie leczenie zakażenia. Autorzy uznali disulfiram za kandydata do dalszych badań, w połączeniu z innymi lekami.

Uzależnienie od kokainy

Tu disulfiram zostaje bliżej swojej pierwotnej dziedziny. Przegląd Cochrane z 2024 roku objął 13 badań z udziałem 1191 osób. W porównaniu z placebo disulfiram mógł nieco zwiększyć odsetek osób, które pod koniec leczenia nie brały kokainy. Nie zmniejszał jednak wyraźnie częstości ani ilości jej używania i nie wydłużał ciągłej abstynencji. Pewność wszystkich tych wyników autorzy ocenili jako niską i przestrzegają przed przenoszeniem ich do praktyki.

COVID-19 i inne kierunki

W czasie pandemii analizowano dokumentację medyczną amerykańskich weteranów. Osoby przyjmujące disulfiram rzadziej zakażały się koronawirusem. To jednak badanie obserwacyjne, więc autorzy sami zaapelowali o starannie zaplanowane badania kliniczne. Podobne tropy dotyczą zakażeń gronkowcem, chorób pasożytniczych i chorób zapalnych. Większość z nich nie wyszła poza laboratorium.

Co z tego wynika dla osoby z implantem?

Implant ma jedno zadanie: wspierać leczenie uzależnienia od alkoholu. Nie leczy żadnej innej choroby i przed żadną nie chroni.

Czy wszywka chroni przed rakiem albo infekcjami?

Nie ma na to dowodów. W badaniach onkologicznych disulfiram podawano doustnie, często razem z miedzią. Nawet takie leczenie nie przyniosło korzyści chorym z glejakiem. Wyniki dotyczące boreliozy czy HIV pochodzą z bardzo małych grup albo z laboratorium.

Osoba z implantem, która choruje na nowotwór albo przewlekłą infekcję, powinna leczyć się dokładnie tak, jak zaleca jej lekarz prowadzący. Trzeba mu za to powiedzieć o wszywce. Disulfiram zmienia działanie części leków, między innymi przeciwzakrzepowych i przeciwpadaczkowych, a z metronidazolem, antybiotykiem stosowanym także przy zakażeniach pasożytniczych, może wywołać splątanie i objawy psychotyczne.

Dlaczego nie warto eksperymentować na własną rękę?

Disulfiram jest lekiem na receptę i ma poważne przeciwwskazania. W połączeniu z alkoholem, także ukrytym w syropach, płynach do płukania ust czy kosmetykach, wywołuje reakcję, która może zagrażać życiu. W badaniach nad boreliozą i glejakiem działania niepożądane zmuszały część uczestników do przerwania leczenia, mimo że byli pod stałą opieką lekarzy. Przegląd z 2023 roku podkreśla też, że organizmy różnych ludzi przetwarzają lek bardzo różnie, więc trudno przewidzieć, jak zareaguje konkretna osoba.

Kto chciałby wziąć udział w badaniu nad nowym zastosowaniem disulfiramu, powinien rozmawiać o tym z lekarzem prowadzącym. Badania kliniczne prowadzone są według protokołu, a ich opisy można znaleźć w publicznych rejestrach, na przykład ClinicalTrials.gov albo unijnym CTIS.

Najczęściej zadawane pytania

Czy disulfiram leczy raka?

Nie. W Polsce ma jedno wskazanie: pomocnicze leczenie uzależnienia od alkoholu. Prace laboratoryjne opisały mechanizm, przez który jeden z produktów jego rozkładu, połączony z miedzią, szkodzi komórkom nowotworowym. W badaniu z udziałem chorych z nawrotem glejaka dodanie disulfiramu do chemioterapii nie wydłużyło jednak życia, a poważne powikłania zdarzały się częściej.

Kto odkrył działanie disulfiramu na alkohol?

Duńscy badacze Erik Jacobsen i Jens Hald z kopenhaskiej firmy Medicinalco. W 1945 roku sprawdzali disulfiram jako lek na robaki jelitowe i zauważyli u siebie silną reakcję po alkoholu. Wyniki ukazały się w grudniu 1948 roku w The Lancet, obok pracy lekarza Olufa Martensena-Larsena o pierwszych leczonych pacjentach.

Czy disulfiram pomaga w boreliozie?

Na razie nic tego nie potwierdza. W laboratorium i u myszy zabijał bakterie, ale pilotażowe badanie z losowym przydziałem uczestników, prowadzone na Uniwersytecie Columbia, objęło dziewięć osób. Tylko trzy ukończyły leczenie, a badanie przerwano przed czasem, także z powodu działań niepożądanych.

Jak sprawdzić, czy doniesienie o nowym zastosowaniu leku jest wiarygodne?

Warto zadać trzy pytania: czy badanie prowadzono na ludziach, czy uczestników losowo przydzielono do grup i ilu ich było. Badania kliniczne mają numery w publicznych rejestrach, na przykład zaczynające się od liter NCT w ClinicalTrials.gov, a opublikowane wyniki można odszukać w bazie PubMed. Jeśli takich śladów brak, do doniesienia lepiej podejść ostrożnie.

 

---

Ten artykuł ma charakter informacyjny i nie zastępuje konsultacji lekarskiej. Disulfiram poza leczeniem uzależnienia od alkoholu pozostaje przedmiotem badań i nie ma zarejestrowanych innych wskazań. Nie należy przyjmować go na własną rękę. Implant z disulfiramem służy wyłącznie leczeniu uzależnienia od alkoholu, a o kwalifikacji do zabiegu decyduje lekarz.